Ao elenco de favoritos de Resident Evil, Leon S. Kennedy, Chris Redfield e Ada Wong, vêm juntar-se novos personagens, como Jake Muler, para enfrentar um novo terror, o altamente contagioso C-Virus, à medida que a narrativa transita pela América do Norte, pelo estado devastado pela guerra no Leste Europeu, Edonia, e pela cidade chinesa de Lanshiang.